Diagnóstico Genético Preimplantacional (2)

En la última entrada comenté algo de genética para entender un poco más el Diagnóstico Genético Preimplantacional.

Como ya hemos visto, el DGP se puede utilizar como screening (estudio genético de los cromosomas) o para estudiar enfermedades genéticas hereditarias concretas en los embriones que se han generado mediante un tratamiento de FIV.

Para hacer un DGP, se precisa de embriólogos expertos que puedan hacer un pequeño agujero en la cáscara que rodea al embrión y extraer alguna de las células.  La técnica se hacía hasta hace poco sólo en embriones de 3 días de vida, que son aquellos con 7 u 8 células, a los que se les biopsiaba una de ellas.

Diagnostico Genetico Preimplantacional 2

Actualmente, el DGP se puede hacer también en blastocistos (embriones de 5 días) que tienen aproximadamente 150 células, por lo que la biopsia de 4 o 5 células supone una pérdida mucho menor para el embrión y el resultado tiene un menor margen de error.

Entonces, ¿cuándo utilizamos el DGP?  Como podéis suponer, la indicación de DGP está clara en pacientes con enfermedades monogénicas hereditarias, ya que lo que buscamos es un niño sano para esa enfermedad en concreto.  En este contexto, una de las pocas situaciones en las que el comité ético nos autorizaría una selección de sexo del embrión sería precisamente en esas enfermedades genéticas ligadas a los cromosomas sexuales, como es el caso de la hemofilia.

El DGP utilizado como screening se basa en seleccionar embriones en función de su genética, y no sólo de su morfología como suele hacerse en una FIV convencional.  Las indicaciones más evidentes para hacer este cribado cromosómico son:

–  en parejas con abortos de repetición a los que se les ha descartado cualquiera de las otras causas que los pueden provocar y lo único que se sospecha es precisamente la causa genética de los embriones

– en parejas con uno de los miembros con alteraciones en el cariotipo (para nosotros el cariotipo, que es el estudio cromosómico de cada miembro de la pareja, es una prueba imprescindible antes de realizar una FIV).

Otras indicaciones menos claras de DGP son los fallos repetidos de implantación embrionaria, alteraciones genéticas de los espermatozoides (medibles por un estudio del FISH, fragmentación del DNA…) y la edad materna avanzada,  aunque en estos casos se debe valorar mucho el riesgo/beneficio de la técnica.  Y es que, si bien el DGP no mejora las tasas acumulativas de embarazo (no mejora la calidad del embrión, simplemente lo selecciona) sí que puede disminuir la tasa de abortos. Eso sí, asumiendo el riesgo de que algún embrión no sobreviva a la biopsia… Considero que, en estos casos,  el número de embriones que se obtienen, y sobretodo, el deseo de los pacientes después recibir una información detallada, son las piezas clave en la decisión de realizar o no una selección genética.

Como veis, la panacea no existe. El DGP es una herramienta más que puede ayudarnos a conseguir nuestro objetivo: un niño sano en casa.

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¿Qué es el Diagnóstico Genético Preimplantacional? (1)

Llamamos DGP (Diagnóstico Genético Preimplantacional) a la técnica que estudia el material genético de un embrión. Se puede utilizar para detectar alteraciones cromosómicas o para buscar alguna enfermedad genética concreta.

Pero vayamos por partes. ¿Qué son los cromosomas?

La información genética que tienen nuestras células se agrupa en cromosomas.  La especie humana tiene 46 cromosomas ( o lo que es lo mismo, 23 pares).  Eso quiere decir que todas las células tienen 46 cromosomas excepto los óvulos y espermatozoides, que al madurar se someten a una división “extra” llamada meiosis, que es la que consigue que se queden con 23 cromosomas.

Así, cuando se produce la fecundación, hay una serie de mecanismos que “fusionan” los núcleos del óvulo y del espermatozoide, consiguiendo que el embrión resultante tenga de nuevo 46 cromosomas: 23 cromosomas  heredados de nuestra madre (son los que están en el óvulo) y los otros 23 son de origen paterno (los que aporta el espermatozoide).

Los cromosomas se pueden identificar fácilmente en un análisis de sangre.  Es lo que llamamos cariotipo.  Un resultado normal es el de 46 XY en el hombre y 46 XX en la mujer. En los cromosomas se pueden distinguir dos brazos (uno corto y otro largo):

foto cariotipo4

cariotipo normal masculino

 

 

 

 

cariotipo de mujer

cariotipo normal femenino

Pues bien, cuando realizamos una FIV siempre debemos revisar los cariotipos de los pacientes, ya que el 96% de la población tiene un cariotipo normal, pero un 4-5 % (porcentaje que es más elevado en los pacientes con problemas de esterilidad) presenta alteraciones en los cromosomas, ya sean numéricas  o estructurales.  O lo que es lo mismo, existen pacientes que no tienen en todas las células 46 cromosomas (podemos encontrarnos células con 45 o con 47) o pacientes que tienen el número correcto pero se observa algún problema en la formación de dichos cromosomas (por ejemplo, tienen un brazo de uno de los cromosomas roto que se ha “fusionado” a otro cromosoma).

Como ya podréis suponer, un embrión genéticamente correcto, a priori, ha de ser aquel que tenga los 23 pares de cromosomas.

Otro tema que debo aclarar antes de centrarme en el DGP es el de las enfermedades monogénicas.  A veces, algún miembro de la pareja es portador de una enfermedad hereditaria que puede dar lugar a embriones afectados por dicha enfermedad (por ejemplo, la Corea de Huntington) y se precisa estudiar ese gen en concreto para confirmar que el embrión dará lugar a un hijo sano para esa enfermedad ( en este caso, entendemos por sanos tanto a los embriones sin la afectación genética como aquellos embriones que son portadores pero que no desarrollarán nunca la enfermedad).

Aclarado esto, el DGP puede sernos útil para realizar un screening genético al seleccionar los embriones cromosómicamente normales o como diagnóstico selectivo de enfermedades monogénicas, para lo que necesitamos conocer con exactitud qué genes están alterados.

Un tema denso, como podéis comprobar.  Mejor dejo para la siguiente entrada cómo y cúando utilizamos el DGP.

 

 

 

¿Qué es la IMSI?

En la última entrada expliqué en qué consiste la ICSI (o microinyección espermática) ya que es una de las técnicas con la que lo embriólogos microinyectan los espermatozoides en los ovocitos para que se produzca la fecundación in vitro.

Pues bien, la IMSI es una nueva técnica que nos permite la microinyección intracitoplasmática de espermatozoides morfológicamente seleccionados.  Se precisa de un microscopio de última generación que permite ver los espermatozoides hasta a 8000 aumentos, esto es, 20 veces más si lo comparamos con un microscopio convencional (con el que se alcanzan 400 aumentos).

Y como una imagen vale más que mil palabras, os pongo las fotos de dos espermatozoides vistos por un microscopio convencional y por el microscopio de la IMSI.

 

 

cazando

espermatozoides vistos a 400 aumentos

foto imsi

espermatozoides vistos a 8000 aumentos

 

 

 

 

 

 

 

La diferencia a simple vista es importante. Con la IMSI se consigue ver mucho mejor la morfología de los espermatozoides y se logran distinguir  las vacuolas (agujeros que aparecen en algunas de las cabezas y que teóricamente están relacionados con una peor calidad genética de ese espermatozoide).  Esto permite seleccionar aquellos que no las tienen o son más pequeñas.  La pregunta es: ¿se debería hacer IMSI en todos los casos en los que se plantea una ICSI? El problema de la IMSI es que es una técnica lenta, ya que a cuántos más aumentos trabaja el microbiólogo, más difícil es la localización de los espermatozoides en el campo de visión.  Por lo tanto, la IMSI  precisa de un mínimo de espermatozoides en la muestra para asegurar la selección en el tiempo correcto (ya que los óvulos tienen un tiempo concreto para ser microinyectados después de la punción folicular), y lógicamente, de un equipo que no todos los laboratorios disponen.

Por ahora, la IMSI está indicada en parejas con fallos de fecundación en ciclos anteriores, alta fragmentación en el DNA espermático, teratozoospermia o en algunos casos de abortos de repetición.  Estamos realizando estudios para ver si otras parejas se podrían beneficiar de esta técnica y aumentar así la tasa de embarazo.

Como veis, nuevas técnicas que, utilizadas en casos indicados, pueden ayudarnos a mejorar las tasas de embarazo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¿FIV o ICSI?

Una vez hemos conseguido los óvulos con la punción folicular, existen dos técnicas diferentes de laboratorio que consiguen fecundarlos. Una es lo que llamamos FIV convencional.  Con ella, los embriólogos depositan una gota de semen sobre el óvulo y esperan que la selección natural haga el resto, es decir, que el mejor espermatozoide sea capaz de penetrar y fecundar el óvulo.

La otra técnica que nos ofrece el laboratorio es la ICSI.  Son las siglas en inglés de la microinyección espermática.  Con la ayuda de un microscopio los embriólogos seleccionan un espermatozoide, que será inyectado dentro de un óvulo con una aguja especial.

FIV o ICSI

Por lo general, los pacientes confían más en la ICSI.  Creen que es la técnica “más segura”.  Y de hecho, es lo que la mayoría te pide cuando vienen a la consulta.

La ICSI fue la gran revolución de las técnicas de reproducción asistida en los años 90. A partir de ese momento, las parejas con un factor masculino severo pudieron acceder a las clínicas de reproducción, ya que antes no había tratamiento para ellas. Incluso se pensó que era la panacea y que iba a desbancar a la FIV convencional.

Hoy en día, el tiempo ha ido poniendo a cada técnica en su sitio.  La ICSI es, sin duda, la técnica de elección en parejas con un factor masculino (con concentraciones bajas de espermatozoides, baja movilidad o morfología alterada).

También la utilizamos en otras situaciones, como en las parejas con una esterilidad de origen desconocido, es decir, que no hemos encontrado la causa de la esterilidad.  En estos casos, en un primer ciclo de FIV optamos por fecundar la mitad de los óvulos con ICSI y la otra mitad con la FIV convencional.  Así, nos aseguramos que tendrán algunos óvulos fecundados si el problema “in vivo” fuera, precisamente, el momento de la fecundación.

A mi, personalmente, me gusta la FIV.  La especie humana lleva millones de años evolucionando y seleccionando el mejor espermatozoide, ¡y todavía no hemos conseguido ponernos a su altura!

Como en todo, la decisión debe ser de los expertos, y, en este caso, serán los embriólogos los que escojan la técnica que utilizarán (sólo FIV, sólo ICSI o las dos), ya que nadie mejor que ellos para decidir, con los óvulos y los espermatozoides delante, cuál puede dar los mejores resultados.

 

¿Qué hay que hacer para transferir unos embriones congelados?

Llamamos criotransferencia o TEC (transferencia de embriones congelados) al ciclo en el que sólo debemos preparar el endometrio para aceptar unos embriones que ya se generaron previamente y están guardados en el banco de embriones. Como ya he comentado otras veces, hoy en día seguimos hablando de embriones congelados, pero realmente deberíamos hablar de vitrificados, porque es esta técnica la que utilizamos desde hace unos años.

Existen dos formas de preparar este endometrio para la transferencia.  La más natural es la que llamamos con ciclo espontáneo, y lo único que hacemos son controles ecográficos para ver cómo evolucionan el folículo y el endometrio por acción de las propias hormonas, sin dar ninguna medicación adicional.  Una vez constatamos la ovulación iniciamos el suplemento de progesterona y programamos la transferencia en función de los días de vida que tengan los embriones congelados.

Que hay que hacer para transferir unos embriones congelados

La otra manera de preparar el endometrio es dando estrógenos, sin dejar que crezca ningún folículo.  Es lo que llamamos ciclo sustitutivo, porque somos nosotros los que sustituimos las hormonas propias de la paciente por medicación (en forma de parches o pastillas). Así, cuando por ecografía vemos el endometrio preparado añadimos la progesterona y programamos la transferencia. La paciente debe conocer que, si conseguimos embarazo, deberá seguir con la medicación (los estrógenos y la progesterona) varias semanas más.

Las dos preparaciones endometriales tienen la misma tasa de gestación.  Por eso, a partir de ahí, dependerá de cada paciente y de sus prioridades el utilizar un método u otro. Con esto que quiero decir,  pues que si la prioridad de una pareja es poder “escoger” el día de la transferencia (fundamentalmente, por motivos laborales), o se trata de una paciente que no tiene ciclos menstruales regulares (por lo que se descarta el ciclo espontáneo), deberemos utilizar el ciclo sustitutivo.  Pero si estamos ante una paciente con ciclos regulares y a la que le da igual cuándo va a ser la transferencia, el ciclo espontáneo es mucho más cómodo y natural, si bien es cierto que algunas clínicas no lo pueden ofrecer a sus pacientes por no poder hacer transferencias todos los día de la semana.

Como veis, hasta para esto hay opciones..

 

¿Qué son las pajuelas? ¿Cuántos embriones se ponen en cada una?

Las pajuelas son el soporte en el que los biólogos vitrifican los embriones conseguidos en un ciclo de FIV.  En ellas, los embriones pueden congelarse individuales o en grupos.

¿Y cuántos ponen?  Lo normal es que el número de embriones que se ponen en una pajuela no exceda del máximo de embriones a transferir (es decir, 3) porque todos los embriones que están en una pajuela se deben descongelar a la vez.  Así, la duda aparece, como casi todas en este tema, entre 1,2 o 3.

Que son las pajuelas Cuantos embriones se ponen en cada una

Para poder decidir cómo se van a agrupar los embriones debemos tener en cuenta varios factores. El primero es si ha habido transferencia en fresco.  Si es así, lo que estoy congelando son embriones “sobrantes” y, lógicamente, el número de embriones que he transferido en fresco hará que valore cómo congelar los embriones.  Pongo un ejemplo:  si una pareja sólo se ha transferido un embrión porque no quiere dos, no vamos a congelar sus embriones sobrantes de tres en tres, es obvio. Pero quizás tampoco valga la pena congelar todos los embriones en pajuelas individuales; dependerá de la calidad.

Lo mismo si no ha habido transferencia en fresco, ya que la decisión del número de embriones que pondré en las pajuelas debe ser consensuada entre el  ginecólogo, el biólogo y los pacientes y tendrá en cuenta la calidad de los embriones que voy a congelar así como el número de embriones que la pareja se quiera transferir.

Como véis, una vez más, información individualizada  y decisiones consensuadas, son las bases para una buena elección.

 

¿Qué es una FIV con ciclo natural?

Que es una FIV con ciclo naturalEn aquellas pacientes con una baja reserva ovárica, en las que a pesar de la estimulación hormonal la respuesta es muy muy escasa (estoy hablando de uno o dos ovocitos) nos podemos plantear la opción de hacer FIVs con ciclos naturales.

¿Y por qué? Pues porque si aún estimulando el ovario sólo consigo un ovocito, será mucho más fisiológico (y no lo olvidemos también, más barato) conseguir ese mismo óvulo sin forzar el ovario con altas dosis de hormonas.

¿En qué consiste?  Básicamente, en el ciclo natural, se realiza un seguimiento del ciclo de la paciente, controlando el crecimiento del folículo y planificando el día de la punción en función del tamaño folicular y del estradiol.

Hoy en día,  la mayoría de centros realizamos realmente un ciclo natural modificado, en el que los últimos días pautamos una hormona que evita la ovulación espontánea.  Precisamente, la aparición de este tipo de hormonas (los antagonistas de la GnRH) ha logrado disminuir la principal complicación que tenía el ciclo natural:  su alta tasa de cancelaciones.

Lo habitual es que este tipo de punciones se haga sin sedación (lo que ayuda a disminuir costes).  Para pacientes poco “aprensivas” un único pinchazo vaginal es molesto pero muy soportable, siendo la recuperación posterior muy buena.

¿Qué beneficios se obtienen?  Son ciclos más fisiológicos y con muchas menos complicaciones por lo que pueden realizarse en meses consecutivos ya que no precisan de  tiempo de espera entre ciclos.  Además, también son más económicos.

¿Qué resultados tienen? Los estudios demuestran que la tasa de embarazo es menor en este tipo de tratamientos comparados con los ciclos de FIV convencionales, aún así, y como he dicho al principio, creo que es una alternativa que deberíamos ofrecer a aquellas pacientes que no se van a beneficiar de una estimulación ovárica.

 

Cuando ya no quedan embriones

Saber que contamos con embriones congelados ayuda muchísimo psicológicamente hablando a sobrellevar la etapa de la espera del resultado e incluso, una prueba de embarazo negativa. De hecho, cuando los pacientes agotan esos embriones que se lograron con la primera estimulación (ya sea en una sola transferencia o en varias) un vacío se apodera de ellos.

Y no es para menos, desaparece la última opción de volver a intentarlo sin tener que pasar nuevamente por todo el proceso de la estimulación. Acechan de nuevo las ecografías, los análisis, los pinchazos, el quirófano… y lógicamente el coste económico.

Cuando ya no quedan embriones

Estadísticamente es relativamente frecuente tener que recurrir a un segundo ciclo.

Y, ante eso, debemos buscar el lado positivo: lo bueno que tiene repetir es que me permite intentar mejorar los resultados viendo cómo respondió la paciente a la primera estimulación.  Podríamos decir que la primera FIV se diseña como un traje de “pret a porter”, pero es en la segunda donde podemos hacer el traje completamente a medida.

Aún así, llegados a este punto creo que es muy importante hablar largo y tendido con el especialista, ya que él valorará los datos obtenidos en el primer tratamiento y orientará sobre la posibilidad de empezar un nuevo ciclo; realizar si fuera preciso estudios más complejos intentando buscar el por qué de los fallos de implantación; o incluso, aconsejar sobre otras opciones…

Y si finalmente optamos por repetir, debemos tener presente que la perseverancia es una de las cualidades más importantes de todo este proceso.  Que hayamos perdido una batalla no implica nada.  Hay que ser fuertes y seguir adelante.

La diferencia entre el éxito y el fracaso a menudo consiste en no abandonar“.

 

¿Cuántos días de vida tienen los embriones que transferimos?

Una vez hemos conseguido embriones los dejamos en cultivo para que evolucionen.

Los embriones de pocos días tienen una morfología muy característica, en la que podemos identificar y contar muy bien el número de células que tienen. Esta morfología la mantienen hasta el día + 3, considerando que el  día “0” es el día que hemos realizado la punción, y por lo tanto, el día de la fecundación de los óvulos.

 

embrión

Embrión de día + 2 con 4 células

A partir de ahí, si el embrión evoluciona como debe, esas células que hasta ese día se podían contar empiezan a multiplicarse más y a adherirse formando un “bloque” en el que ya no podemos diferenciar nada.  Es lo que se llama “mórula” o embrión compacto y corresponde al día +4.

 

embrión compacto

Mórula (embrión compacto)

El siguiente estadío embrionario es el blastocisto: corresponde al día +5 y lo que podemos observar es la formación de una cavidad en el centro y un desplazamiento de las células hacia la periferia.

blasto2

blastocisto

 

Pues bien, los embriones los podemos transferir en cualquiera de estos estadíos, aunque lo más habitual hoy en día es transferir en día +3 o en blastocisto. Y de ahí la pregunta del millón: ¿Cuándo es mejor transferir un embrión?

La respuesta a esta pregunta no es fácil.  De entrada, la evidencia científica nos “empuja” hacia la transferencia de blastocistos.  La mejora de los medios de cultivo en los que están hoy en día los embriones hace que la tasa de embarazo de los “blastos” sea superior si la comparamos con la transferencia de embriones de menos días de vida.

Pero ¿qué pasa con aquellos embriones que no consiguen llegar a blastocisto en el incubador y se paran?  ¿Se hubieran parado también dentro del útero?

Los partidarios de transferir únicamente embriones en blastocisto creen que sí, aunque todavía muchos especialistas tienen dudas de si alguno de estos embriones no pudiera sobrevivir en mejores condiciones (el útero materno).

Personalmente, creo que la transferencia de blastocistos es un sistema muy bueno de selección embrionaria, y con el que realmente conseguimos unas tasas de embarazo más altas…Pero quizás no tenga mucho sentido planteárselo a todas las parejas.  Os pondré un ejemplo, si una pareja sólo tiene dos embriones a día +3 qué haré: ¿ esperar a ver si aguantan el cultivo dos días más o transferirlos ese día? Yo recomiendo transferirlos.  En cambio, si la pareja tiene 7 embriones “bonitos” a día +3, la opción del cultivo a blastocisto les podría beneficiar para seleccionar el mejor.

Como siempre, lo importante es individualizar el tratamiento, porque lo que va bien para una pareja no tiene que ser lo mejor para otra.

 

La inseminación artificial

La inseminacion artificialCuando una pareja no consigue un embarazo y acude a un centro de reproducción asistida,  normalmente prefiere empezar por un tratamiento “poco agresivo”.

Realmente, el tratamiento más fácil es el que llamamos coito dirigido, es decir, realizamos una mínima estimulación ovárica,  controlamos ecográficamente el día de la ovulación y planificamos los días que se deben mantener relaciones.  Esta técnica está indicada sobretodo en aquellas mujeres que presentan exclusivamente un problema de anovulación (y que sin tratamiento pueden pasar semanas antes de que ovulen).

Si subimos un escalón más de “complejidad” nos encontramos con la inseminación artificial.  Esta técnica ha sido durante años ampliamente utilizada y todavía tiene su indicación.  Es sencilla, fácil y sin las complicaciones de la FIV, pero lógicamente, la tasa de embarazo es significativamente menor (entre un 15-18%).

¿Y qué parejas son candidatas a probar inseminaciones?  En principio, los mejores resultados los tenemos en mujeres menores de 38 años, con menos de dos años de esterilidad y con un factor masculino leve.

A día de hoy todavía existe mucha controversia sobre si indicar inseminaciones en mujeres con una trompa obstruída, con endometriosis o con edades por encima de 38, ya que las probabilidades en estos casos bajan considerablemente.

Aún así, en medicina (como en otros aspectos de la vida) las probabilidades son eso, estadística.  Y por eso entiendo que muchas parejas que no tienen un criterio claro de FIV quieran probar la inseminación artificial; pero eso sí, los especialistas debemos ser claros con respecto a los resultados y sobretodo, detectar algo que es muy importante y no está en los libros: el desgaste psicológico, que en mi experiencia,  es muy alto ya que las expectativas de la inseminación artificial desgraciadamente no se corresponden con los resultados reales.

Así que, en mi opinión, considero que probar con técnicas sencillas (sobretodo la inseminación) antes de hacer una FIV es una buena opción siempre que tengamos posibilidades razonables de conseguir embarazo, pero teniendo muy claro que abusar de ellas puede ocasionar un excesivo desgaste emocional que a la larga no nos beneficiará en absoluto.